兰州大学李云课题组联合北大深圳研究院翟宏斌课题组JACS：(+)-Arboridinine的不对称全合成

五环单萜生物碱Arboridinine由马来西亚大学的Toh-Seok Kam小组于2015年从Malayan Kopsia arborea中分离得到，对去氧肾上腺素诱导的离体大鼠主动脉环收缩具有一定的舒张作用（EC50 4.98 μM）。它具有高度拥挤的吲哚啉并6/6/7含氮笼状结构，包含四个手性中心，其中有两个全碳季碳和一个桥头三级羟基。2018年，Scott A. Snyder课题组首次报道了该分子的消旋体全合成（JACS, 2018, 140, 919-925）。近日，兰州大学李云课题组联合北大深圳研究院翟宏斌课题组从市售原料开始，通过14步线性步骤完成了(+)-Arboridinine的不对称全合成。该成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b02362）。

Arboridinine（1）的逆合成分析：通过对Arboridinine（1）结构的分析，作者提出了以下逆合成思路：桥头羟基可以通过8进行烯丙位氧化构筑；8中的笼状结构可以通过化合物9进行吲哚3位的亲核取代反应实现合环；9中的吲哚片段可以通过Fischer吲哚合成由10制备得到；10中的[3,3,1]桥环骨架可以通过12进行double-Mannich反应完成（图1）。

图1 Arboridinine（1）的逆合成分析

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先制备了已知化合物12，并对改良的double-Mannich反应（苄胺的衍生物和酮化合物在Lewis acid参与的条件下）进行尝试，最终选定MeSiCl₃+MeCN体系作为该反应的最佳条件。接着，作者对底物10进行选择性还原，Red-Al以较好的区域选择性、立体选择性和较高的收率得到单一还原产物19（产物经NOESY验证其相对构型）并在醋酸条件下顺利发生Fischer吲哚合成反应得到20。作者选用相对易于操作的Goldman Oxidation顺利得到酮类化合物21，并在钯碳、甲酸铵条件下脱除苄基保护基。作者希望接下来通过还原氨化反应得到关环前体23，但得到的却是吲哚3-位进攻亚胺中间体后形成的六元环笼状结构化合物22。虽然参照文献在醋酸条件下进行氰基硼氢化钠的还原反应顺利得到预期产物23（图2），但是后期的关环反应无法成功实现。

图2 四环化合物23的合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

于是作者又回到了化合物21，重新调整合成路线（图3），采用了先引入双键（降低retro-Mannich反应对于后续反应的影响），再进行关环的策略。在使用活性更高的烷基碘代物侧链时可以实现笼状结构的关环，而溴代物、氯代物、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等都无法实现该步转化。然而对关环产物8进行最后的羟基构筑时遇到了重重困难。无法得到预期产物，在经过一系列尝试之后作者最终放弃了这条路线。

图3 Arboridinine骨架的合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

采用第一条路线作者未能成功制备Arboridinine，于是他们重新设计了合成路线并考虑将不对称合成工作引入到第二路合成路线中。如图4所示，作者设计了Arboridinine的不对称合成方案。按照设计，天然产物Arboridinine的三级羟基可以通过一个脱羧羟基化反应实现引入，其前体29可以参照第一条成功的路线，逆推到化合物31，光学纯化合物32可以通过商业可得的原料丙二酸二甲酯与4-己烯-3-酮发生不对称Michael反应制得。

图4 Arboridinine（1）的第二条逆合成分析路线

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者筛选了6种常见的用于不对称Michael反应的小分子催化剂，结合反应溶剂对反应的影响，通过对反应的收率以及ee值的测试，筛选出最佳的反应条件（图5）。由实验结果可知，当反应体系为THF时，Cat1具有很好的不对称立体选择性（96% ee）和较高的收率（92%），甚至当规模放大至54 g底物时，仍可以保持95%的ee值和86%的收率。

图5 不对称Michael反应条件筛选

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

成功构筑第一个手性中心后，作者小量尝试了Dieckmann缩合反应制备化合物35及后续的double-Mannich反应，发现这两步转化对ee值有很小的影响。参照第一条合成路线的思路，作者得到化合物37后进行重结晶，将其ee值提高到98%，成功制得Arboridinine的骨架结构29，并在醋酸碘苯、醋酸钴条件下以20%的收率得到了预期产物（图6），其最终结构通过核磁数据和单晶衍射数据加以确认。

图6 Arboridinine的不对称全合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：

兰州大学李云课题组联合北大深圳研究生院翟宏斌课题组利用不对称Michael加成反应，高立体选择性的double-Mannich反应构建三环骨架，并用钴催化的脱羧乙酰氧基化反应引入桥头羟基，完成了(+)-arboridinine的首次不对称全合成。作者简洁高效的合成策略对其他类似结构的天然产物全合成具有很好的参考价值。

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